ІНСТРУКЦІЯ
для
медичного застосування препарату
ТРИВОРИН
(TRIVОRIN)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: рибавірин;
1-b-D-рибофуранозил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;
склад: 1 капсула містить рибавірину 200
мг або 400 мг;
допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза,
тальк, лактози моногідрат, спирт етиловий.
Форма випуску. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої
дії. Код АТС J05AB04.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Триворин/рибавірин/ - синтетичний
аналог нуклеозидів з вираженою противірусною дією. Має широкий спектр
активності проти різних ДНК- і РНК-вірусів. Рибавірин легко проникає в уражені
вірусом клітини і швидко фосфорилюється внутрішньоклітинною аденозинкіназою у
рибавірин моно-, ди- і трифосфат. Ці метаболіти, особливо рибавірин трифосфат,
мають виражену противірусну активність.
Механізм дії рибавірину з’ясований недостатньо.
Однак відомо, що рибавірин інгібує інозин монофосфат дигідрогеназу (ІМФ), цей
ефект призводить до вираженого зниження рівня внутрішньоклітинного гуанозин
трифосфату (ГТФ), що, в свою чергу, супроводжується пригніченням синтезу
вірусної РНК і вірус-специфічних білків. Рибавірин інгібує реплікацію нових
віріонів, що забезпечує зниження вірусного навантаження. Рибавірин селективно
інгібує синтез вірусної РНК, не пригнічуючи синтез РНК у нормально
функціонуючих клітинах.
Рибавірин ефективний щодо багатьох ДНК- і
РНК-вірусів, не чутливих до інших антивірусних препаратів. Найчутливішими до
рибавірину ДНК вірусами є: вірус простого герпесу, віруси групи віспи, хвороби
Марека. Нечутливими до рибавірину ДНК-вірусами є: вірус псевдосказу,
натуральної коров’ячої віспи. Найчутливішими до рибавірину РНК-вірусами є: грип
А, В, параміксовіруси (парагрипу, епідемічного паротиту, ньюкаслської хвороби),
реовіруси, онкогенні РНК-віруси. Нечутливими до рибавірину РНК-вірусами є:
ентеровіруси, риновіруси, вірус енцефаліту лісу Семлики.
У великих мультицентрових клінічних дослідженнях
виявлена активність рибавірину проти вірусу гепатиту С (ВГС). Механізм дії
рибавірину проти ВГС повністю не з’ясований. Припускається, що рибавірин
трифосфат, який накопичується в міру фосфорилювання, конкурентно пригнічує
утворення гуанозин трифосфату, тим самим знижуючи синтез вірусних РНК.
Вважається також, що механізм синергічної дії рибавірину та альфа-інтерферону
проти ВГС зумовлений посиленням фосфорилювання рибавірину інтерфероном.
Фармакокінетика.
Абсорбція. При пероральному застосуванні рибавірин
швидко всмоктується у травному тракті. При цьому його біодоступність становить
понад 45%.
Розподіл. Рибавірин розподіляється в плазмі, секреті
дихальних шляхів та еритроцитах. Велика кількість рибавірину трифосфату
накопичується в еритроцитах, досягаючи плато на 4-й день і зберігаючись
протягом кількох тижнів після введення. Період напіврозподілу становить 3,7 год.
Об’єм розподілу - приблизно 5000 л. При курсовому прийомі Рибавірин
накопичується в плазмі у великих кількостях. Співвідношення показників
біодоступності (АUС) при повторному й разовому введенні дорівнює 6. Значна
концентрація рибавірину (понад 67 %) може бути виявлена в цереброспінальній
рідині після тривалого застосування.
Незначною мірою зв’язується з білками плазми.
Час досягнення піка концентрації в плазмі становить
від 1 до 1 ,5 год.
Час досягнення терапевтичної концентрації в плазмі
залежить від величини хвилинного об’єму крові. Концентрація в секреті дихальних
шляхів набагато вища, ніж у плазмі.
Середня величина пікової концентрації (Сmax)
у плазмі становить майже 5 мкМоль на літр наприкінці 1-го тижня прийому у дозі
200 мг кожні 8 год і приблизно 11 мкМоль на літр наприкінці 1-го тижня прийому
в дозі 400 мг кожні 8 год.
Біотрансформація. Рибавірин фосфорилюється в
клітинах печінки в активні метаболіти у вигляді моно-, ди- і трифосфату, що
потім метаболізується в 1,2,4- триазолкарбоксамід. Інший шлях метаболізму
включає амідний гідроліз у трикарбоксилову кислоту і дерибозилювання з
утворенням триазольного карбоксильного метаболіту.
Виведення. Рибавірин виводиться з організму
повільно. Час напіввиведення (Т1/2) після разового прийому дози 200
мг становить від 1 до 2 год із плазми і до 40 днів з еритроцитів. Після
припинення курсового прийому Т1/2 становить приблизно 300 год.
Рибавірин і його метаболіти в основному виводяться з організму із сечею. Лише
10 % виводиться з калом. У незміненому вигляді майже 7 % рибавірину виводиться
за 24 год і приблизно 10% - за 48 год.
Фармакокінетика в особливих клінічних станах. При
прийомі препарату хворими з нирковою недостатністю АUC і Сmax
рибавірину збільшуються, що зумовлено зниженням справжнього кліренсу. У хворих
з печінковою недостатність (А, В і С ступені) фармакокінетика рибавірину не
змінюється. Після прийому разової дози з їжею, що містить жири, фармакокінетика
рибавірину істотно змінюється (АUС і Сmax збільшуються на 70%).
Показання для застосування. Вірусні інфекції:
оперізувальний лишай, вітряна віспа, генітальний герпес (первинний і
рецидивуючий); профілактика рецидивів генітального герпесу; гепатит А, гострий
гепатит В і С; хронічний гепатит С.
Спосіб застосування та дози. Препарат приймають
внутрішньо, запиваючи водою, під час прийому їжі.
При оперізувальному лишаю, вітряній віспі,
генітальному герпесі (первинному і рецидивуючому) дорослим призначають по 400
мг препарату 3 рази на добу (кожні 8 годин) протягом 6 днів.
Для профілактики рецидивів генітального герпесу
дорослим призначають препарат в разовій дозі 400 мг на добу протягом тривалого
часу (визначається лікарем).
При гепатиті А дорослим призначають по 400 мг
препарату 3 рази на добу (кожні 8 годин) протягом 10 днів.
При гострому гепатиті В і С дорослим
призначають по 400 мг препарату 3 рази на добу (кожні 8 годин) протягом 20
днів.
При хронічному гепатиті С дорослим призначають по
400 мг препарату 3 рази на добу (кожні 8 годин) у комбінації з інтерфероном
протягом 6-12 місяців, залежно від відповіді пацієнта на лікування та
серологічних параметрів. Потім повільно зменшують дозу до повної відміни
препарату.
Побічна дія. Найчастішим побічним
ефектом є гемолітична анемія.
Типовими побічними ефектами є диспное, кашель,
порушення сну, екзантема. Рідше спостерігаються грипоподібні явища з
температурою, головним болем і болем у суглобах, схуднення, нудота, випадання
волосся, депресія. Рідко - порушення функції щитовидної залози у вигляді зміни
вмісту ТТГ, а також алергічні реакції (кропив’янка, бронхоспазм, анафілаксія).
В поодиноких випадках виникають симптоми аутоімунних захворювань, артеріальна
гіпотензія, лейкопенія і тромбоцитопенія.
Протипоказання. Триворин протипоказаний
пацієнтам з гемоглобінопатією, хронічною серцевою недостатністю II - Ш
ступенів, інфарктом міокарда, при хронічній нирковій недостатності (кліренс
креатиніну менше 50 мл/хв), анемії, тяжких порушеннях функції печінки (у тому
числі при декомпенсованому цирозі), аутоімунних захворюваннях (у тому числі при
аутоімунному гепатиті), захворюваннях щитовидної залози, що не піддаються
лікуванню, при тяжкій депресії з суїцидальними намірами, вагітності і лактації,
підвищеній чутливості до рибавірину та інших компонентів препарату. Безпека
застосування препарату при лікуванні дітей і підлітків не встановлена, тому
його застосування у пацієнтів до 18 років не рекомендується.
Передозування. Можливе посилення побічної
дії.
Лікування: відміна препарату, симптоматична терапія.
Особливості застосування. Перед початком лікування,
на 2 і 4 тижні і далі регулярно, в міру необхідності слід проводити контрольні
лабораторні дослідження (клінічний аналіз крові, аналіз електролітів,
функціональні проби печінки, вміст креатиніну в сироватці). У процесі лікування
Триворином максимальне зниження вмісту гемоглобіну в більшості випадків
відзначається після 4-8 тижнів від початку лікування. При зниженні гемоглобіну
нижче 11 г/дл необхідно тимчасово зменшити дозу Триворину на 400 мг на добу,
при зниженні гемоглобіну нижче 10 г/дл слід зменшити дозу до 50 % від
початкової. У більшості випадків зміни рекомендованих доз забезпечують
відновлення рівня гемоглобіну. Однак при збереженні непереносимості Триворину
після корекції дози, а також при падінні гемоглобіну нижче 8,5 г/дл прийом
препарату слід припинити.
При гострих алергічних реакціях препарат слід
відмінити і призначити відповідне лікування. Триворин слід призначати з
обережністю після відповідного обстеження пацієнтам із захворюваннями серця,
хронічними обструктивними захворюваннями легенів, цукровим діабетом, при
порушеннях згортання крові, тромбофлебіті, мієлодепресії.
У зв’язку з можливою тератогенною та ембріотоксичною
дією Триворину необхідно забезпечити надійну контрацепцію під час лікування і
протягом 4 місяців після закінчення лікування у жінок і протягом 7 місяців у
чоловіків. У зв’язку з можливим погіршенням функції нирок у літніх пацієнтів
перед застосуванням препарату необхідне визначення функції нирок, зокрема
кліренсу креатиніну.
У процесі лікування необхідно контролювати вміст
гемоглобіну, білірубіну і сечової кислоти.
Взаємодія з іншими лікарськими
засобами.
Прийом антацидних засобів, що містять алюміній і магній, знижує біодоступність
препарату. При одночасному застосуванні Триворину й альфа-інтерферону
відзначається синергізм. Призначення Триворину під час лікування зидовудином
(азидотимідином) та/або ставудином при наявній ВІЛ інфекції, супроводжується
зниженням фосфорилювання цих препаратів, що призведе до ВІЛ-віремії і буде
вимагати зміни схеми лікування. У той же час не виявлена взаємодія Триворину і
ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази чи інгібіторів протеаз. Тому
можливо комбіноване застосування рибавірину і зазначених препаратів для лікування
хворих з інфекцією ВІЛ з гепатитом С.
Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній
температурі, яка не перевищує 30°С, в недоступному для дітей місці.
Термін придатності - 2 роки.
