І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

АБАКАВІРУ СУЛЬФАТ

(ABACAVIR SULFATE )

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: abacavir [(1R)-4-[2-аміно-6-(циклопропіламін)пурін-9-]-1-циклопент-2-еніл]метанол;

основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі продовгуваті таблетки, вкриті оболонкою,

жовтого кольору. З відбитком «D» на одному боці, та «88» на іншому;

склад: 1 таблетка містить абакавіру сульфату 351,39 мг, що відповідає абакавіру 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, кремнію діоксид

колоїдний безводний, магнію стеарат, система для нанесення плівкового покриття – опадрі жовтий

(гіпромелоза, титану діоксид, тріацетин, полісорбат та заліза оксид жовтий).

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05AF06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Селективний сильнодіючий нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази. Препарат має високу вибіркову дію щодо вірусу імунодефіциту людини типу 1 та 2 (ВІЛ-1, ВІЛ-2), включаючи резистентні до зидовудину, ламівудину, зальцитабіну, диданозину та невірапіну штами вірусу. Дослідження in vitro показують, що препарат пригнічує ферменти зворотної транскриптази, внаслідок чого відбувається розрив ланцюга та переривання циклу відтворення вірусу. Лікарській засіб, потрапляючи в клітину, піддається фосфорилюванню з утворенням 5'-трифосфату. В комбінації з невірапіном та зидовудином препарат, у дослідженнях in vitro, демонструє взаємний синергізм.

Резистентні до препарату штами ВІЛ-1 були виявлені in vitro, резистентність до препарату пов’язана з особливими генотипними змінами району кодон-зворотної транскриптази (кодони M184V, K65R, L74V та Y115F). Вірусна резистентність до препарату розвивається порівняно повільно in vitro та in vivo, потребуючи багаторазової мутації та 8-разового збільшення ІС50 порівняно з «дикими» видами вірусів. Абакавір - резистентні штами можуть також демонструвати знижену активність до ламівудину, зальцитабіну та/або диданозину, але бути при цьому чутливими до зидовудину та ставудину.

Крос-резистентність між препаратом та інгібіторами протеази чи ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази малоймовірна. Клінічні штами пацієнтів із неконтрольованою вірусною реплікацією, яких попередньо лікували іншими нуклеозидними інгібіторами і до яких вони проявляють резистентність, показали зниження чутливості і до абакавіру. Клінічні штами у пацієнтів з трьома чи більше мутаціями вірусу ВІЛ, пов’язаними з лікуванням нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, ймовірно, не чутливі і до препарату Абакавіру сульфат.

 Фармакокінетика.

Всмоктування. Препарат швидко абсорбується, біодоступність у дорослих складає приблизно

83 %. Максимальна концентрація в сироватці крові досягається через 1,5 години для таблеток, після внутрішнього прийому в одноразовій дозі. В незначній кількості зв’язується з білками крові.

При призначенні препарату в терапевтичних дозах (по 300 мг двічі на добу) стабільна максимальна концентрація (Сmax) становить приблизно 3 мкг/мл та площа під кривою концентрація – час AUC протягом 12 год після застосування дорівнює близько 6 мкг/мл.

Процес метаболізму абакавіру переважно проходить у печінці. Фармакокінетику препарату вивчали у пацієнтів з помірними печінковими ураженнями (за шкалою Child-Pugh 5-6), які застосовували препарат одноразово по 600 мг. Результат виявив середнє збільшення у 1,89 рази AUC абакавіру та 1,58 раз збільшився період напіввиведення.

Загальні фармакокінетичні параметри у дітей схожі з такими у дорослих, з більшою варіативністю концентрацій у плазмі. Рекомендована доза для дітей віком від 3 місяців до 12 років становить 8 мг/кг двічі на день. Це призводить до дещо вищих концентрацій у плазмі, гарантуючи, що більшість із них отримає лікувальні концентрації еквівалентні 300 мг двічі на день у дорослих.

Фармакокінетика препарату у пацієнтів із термінальними стадіями захворювання нирок схожа з такою ж у пацієнтів із нормальною функцією нирок.

Прийом їжі уповільнює поглинання та знижує Сmax, але не впливає на загальну концентрацію в плазмі (AUC). Тому Абакавіру сульфат можна застосовувати як з їжею, так і без неї.

Розподіл. Легко проникає в тканини організму, в тому числі в спинномозкову рідину: AUC в спинномозковій рідині становить 30–44 % від AUC в плазмі. Метаболізується в печінці за участю алкогольдегідрогенази з утворенням глюкуронідних кон’югатів (5'-карбонової кислоти та 5'-глюкуроніду).

Виведення. Період напіввиведення (Т ½) складає приблизно 1,5 год. Виводиться переважно нирками (приблизно 83 %) у вигляді метаболітів, з них 66 % у вигляді глюкуронідних кон’югатів та в незміненому вигляді (2 %), решта – з фекаліями.

При довготривалому лікуванні препаратом значної кумуляції не виявлено.

Показання для застосування. ВІЛ-інфекція у дорослих та дітей (у складі комбінованої терапії).

Спосіб застосування та дози. Препарат приймають незалежно від їжі.

Дорослі та підлітки, старші 12 років. Рекомендована доза препарату 600 мг на добу. Можна призначати по 1 таблетці 2 рази на день, або по 2 таблетки один раз на день.

Дорослим або підліткам, яким важко ковтати таблетки, рекомендовано приймати розчин по 15 мл двічі на день.

Дітям віком від 3 до 12 років. Рекомендовано приймати сироп в дозах вказаних в інструкції для медичного застосування лікарського засобу – розчин «Абакавіру сульфат 20 мг/1 мл».

Корекція дозування при ураженнях печінки. Так як процес метаболізму абакавіру переважно проходить у печінці та у дослідженнях пацієнтів з помірними печінковими ураженнями зафіксовані зміни основних фармакокінетичних параметрів при збільшені дози препарату, і враховуючи значну варіативність впливу абакавіру на таких пацієнтів, не вдається давати певні рекомендації щодо дозування. Тому краще не застосовувати препарат, крім обґрунтованих необхідністю випадків.

Корекція дозування при захворюваннях нирок. Не потрібна.

Корекція дозування для хворих літнього віку. При призначенні препарату людям літнього віку слід враховувати більш високу частоту випадків зниження функції серця, печінки та нирок, наявність супутніх захворювань та прийом інших лікарських засобів.

Тривалість лікування визначається індивідуально.

Побічна дія. При дослідженні рівня алергійності препарату пацієнтам давали по дві таблетки Абакавіру сульфату в дозі 600 мг, один раз на день або по одній таблетці Абакавіру сульфату в дозі 300 мг, двічі на день з інтервалом 12 годин, в обох випадках результати знаходились в тому ж самому діапазоні.

Висипи (81 % проти 67 %) та проблеми з боку шлунково-кишкового тракту частіше виникали у дітей, ніж у дорослих.

Найбільш поширеною була побічна дія у вигляді алергічної реакції (приблизно 5 % добровольців, що застосовували препарат). Майже у всіх пацієнтів, у яких виникла алергія на Абакавіру сульфат спостерігалася гарячка та/або шкірні висипи (зазвичай макулопапулярні або уртикарні).

Побічні ефекти, зареєстровані частіше, ніж одиничні спостереження, перелічені нижче за органами і системами. Алергічні реакції, що проявилися принаймні у 10 % пацієнтів, виділені жирним шрифтом.

Загальні прояви: гарячка, летаргія, сонливість, швидка втомлюваність, зниження апетиту, набряки, лімфаденопатія, артеріальна гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

З боку центральної і периферичної нервової системи, психічної сфери: головний біль, парестезія.

З боку дихальної системи: ускладнене дихання, кашель, запалення у горлі, синдром розладу дихання (у дорослих), дихальна недостатність.

З боку системи кровотворення: лімфопенія.

З боку системи травлення: нудота, блювання, діарея, біль у животі, виразки на слизовій оболонці ротової порожнини.

З боку печінки/підшлункової залози: змінення показників печінкових проб, порушення функції печінки, гепатит, панкреатит.

З боку сечовидільної системи: збільшення рівня креатиніну, ниркові ураження.

З боку опорно-рухового апарату: біль у м’язах, міоліз, артралгія, збільшення рівня креатинінфосфокінази.

З боку шкіри: висипи, зазвичай макулопапулярні або уртикарні, висипи без системних симптомів, дуже рідко – поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсикодермальний некроліз.

Протипоказання. Підвищена чутливість до компонентів що входять до складу препарату.

Тяжке ураження печінки. Діти до 3 років; вагітність і лактація.

Передозування. У клінічних випробуваннях пацієнти приймали одноразово до 1 200 мг, і як денну дозу – 1 800 мг препарату. Не було зафіксовано ніяких неочікуваних побічних реакцій. Вплив більших доз наразі не відомий. При передозуванні слід перевірити пацієнта на наявність алергічної реакції та проводити стандартну підтримуючу терапію, при необхідності.

Лікування: симптоматичне. Не відомо, чи можна виводити абакавір перитонеальним діалізом або гемодіалізом.

Особливості застосування. Лікування препаратом повинно проходити під спостереженням лікаря, який має досвід лікування пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини та хворих на СНІД. У ході лікування необхідний моніторинг вірусного навантаження пацієнта та кількості СD4-лімфоцитів.

Під час лікування необхідно інформувати пацієнта, що прийом препарату не запобігає зараженню вірусом імунодефіциту людини через статевий контакт або через заражену кров, і не виліковує від ВІЛ-інфекції, тому у пацієнтів зберігається ризик розвитку розгорнутої картини хвороби з пригніченням імунітету та виникненням опортуністичних інфекцій і злоякісних новоутворень.

Прояви алергічної реакції (інакше реакції гіперчутливості) можуть з’явитися на будь- якому етапі терапії препаратом. Симптоми зазвичай проявляються у перші шість тижнів лікування (середній час виникнення складає 11 днів, від початку лікування). У деяких пацієнтів появу алергічної реакції вважали проявом гастроентериту, шлункових розладів (нудота, блювання, біль у животі) та/або захворюваннями дихальних шляхів (пневмонія, бронхіти, фарингіти), або грип. Тому пацієнти, у яких виникли вказані вище симптоми повинні бути попереджені лікарем, про необхідність своєчасного діагностування алергічних реакцій, для запобігання більших ускладнень. Вони повинні ретельно перевірятися, особливо протягом перших двох місяців лікування, не рідше ніж раз на два тижні.

Якщо вірогідність алергічної реакції не виключена, лікування препаратом потрібно припинити.

У випадках припинення терапії препаратом у зв’язку з виникненням алергічних реакцій,

лікування поновлювати не можна ні в якому разі. При поверненні до терапії препаратом алергійні реакції з’являються швидко – протягом декількох годин, можуть призвести до виникнення

тяжкої артеріальної гіпертензії і смерті пацієнта, тому слід виключити можливість самостійного поновлення лікування препаратом пацієнтів і попросити повернути залишок таблеток лікарю.

Якщо у пацієнтів, які тимчасово перервали лікування препаратом, діагноз гіперчутливості виключений (присутній лише один симптом прояву побічної дії препарату – шкірне висипання), рекомендовано оцінити співвідношення ризик/терапевтичний ефект для поновлення лікування. У випадках повернення до терапії препаратом його потрібно проводити тільки під постійним наглядом лікаря в медичному закладі.

З особливою обережністю призначають Абакавіру сульфат у комбінації з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, так як останні спричиняють шкірну токсичність (висипи) яку важко відрізнити від реакції гіперчутливості на препарат.

Ризик розвитку молочнокислого ацидозу (лактат-ацидозу), виражених гепатомегалії із стеатозом, які спостерігаються при лікуванні антиретровірусними препаратами – аналогами нуклеозиду, можуть призвести до тяжких необоротних порушень печінкової і ниркової діяльності. Вони можуть з’явитися через декілька місяців лікування, частіше виникають у жінок. У разі клінічних проявів лактат-ацидозу і значного погіршення лабораторних показників функції печінки – застосування препарату рекомендується припинити.

З особливою обережністю слід призначати нуклеозидні аналоги пацієнтам із діагнозом гепатит С і В (що лікуються альфа-інтерферонами та рибавірином) або іншими відомими факторами ризику для печінкових захворювань та жирової дистрофії печінки. Такі пацієнти мають знаходитись під ретельним наглядом лікаря.

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги чинять in vitro та in vivo ураження мітохондрій різного ступеня. Кожна дитина, котра зазнає in utero впливу нуклеозидних чи нуклеотидних аналогів, навіть ВІЛ-негативні, мають бути клінічно та лабораторно обстежені на випадок можливого ураження мітохондрій.

Прийом противірусних препаратів не гарантує відсутність можливості розвинення інфекцій, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, чи інших ускладнень ВІЛ-інфекції. Саме тому вони повинні знаходитись під постійним наглядом лікаря.

Застосування в період вагітності та лактації. Таблетки Абакавіру сульфат не рекомендовано приймати протягом періоду вагітності. Безпечність його вживання для вагітних не встановлено. У тварин було помічено проходження абакавіру та/або його метаболітів через плаценту. У щурів проявилась токсична дія, яка впливала на розвиток ембріона та плоду, у кроликів її не було. Тератогенну дію абакавіру у дослідженнях на тваринах встановити не вдається.

Абакавір та його метаболіти проникають у молоко щурів. Як очікується, вони також можуть проникати у молоко людини, хоча це не встановлено. Немає даних щодо безпеки застосування абакавіру у немовлят до трьох місяців, тому матерям не рекомендується годувати груддю, якщо вони приймають Абакавіру сульфат. Крім того, ВІЛ-інфікованим матерям у будь-якому випадку не рекомендовано годувати немовлят груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Виходячи з результатів in vitro дослідів та більшості відомих шляхів метаболізму абакавіру, ймовірність Р450 опосередкованої взаємодії з іншими медичними засобами є низькою. Препарат не пригнічує ферменти CYP3A4, CYP2С9 та CYP2D6 при клінічно відповідних концентраціях. Не було зафіксовано збудження печінкового метаболізму. Тому малоймовірна взаємодія противірусних ІП та інших медичних продуктів, метаболізованих основними Р450 ферментами.

Клінічні дослідження показали відсутність клінічно важливої взаємодії абакавіру, зидовудину та ламівудину.

Прийом препарату з етанолом змінює його метаболізм , що приводить до збільшення AUC абакавіру на майже 41 % (клінічної не важливі). Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

Спільний прийом 600 мг абакавіру двічі на день та метадону дав 35 % зменшення Cmax абакавіру та уповільнення tmax на одну годину, проте AUC залишилась не зміненою. Абакавір збільшує середній системний кліренс метадону на 22 %, тому варто очікувати збудження метаболізуючих ферментів. Пацієнтів, які застосовують метадон та абакавір, потрібно перевіряти

на ознаки синдрому абстиненції, що вказує на низьке дозування, оскільки може знадобитися корекція дози метадону.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла, місці при температурі не вище 30°С, в оригінальній упаковці. Термін придатності – 2 роки.